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| 本文作者： 刘海涛 | 2020-01-16 16:03 |
雷锋网(公众号：雷锋网)消息，近日，由人工智能医疗器械创新合作平台、中国信息通信研究院主办，国家药监局医疗器械技术审评中心支持的“2019人工智能医疗器械创新大会”在博鳌召开。本次会议以“科技创新助力医疗器械高质量发展”为主题。
深圳硅基智能科技有限公司副总经理赖铭在大会技术法规工作组上，发表主题为《基于人工智能糖尿病视网膜病变分析软件创新医疗器械申报实践》的演讲。
2019年5月，国家药监局公布深圳硅基智能科技有限公司申报的“糖尿病视网膜病变分析软件”产品获批创新医疗器械，进入快速审评绿色通道，此举将进一步加速医疗AI产品的落地商用。
演讲中，赖铭分享了硅基智能在创新申报过程中的经验与教训。他表示，申报创新医疗器械是以显著临床应用价值为核心，例如：更优性能、更低成本和更高临床价值等。“但是，仅提出创新的概念还远远不够的，必须将技术转化为基本定型的产品才能实现其价值，并通过知识产权把技术和产品保护起来。”
据雷锋网了解，硅基智能“糖尿病视网膜病变分析软件”申报创新医疗器械特别审查的材料主要关注如下四部分，分别是产品国内首创、核心技术发明专利、产品基本定型和显著临床应用价值。
产品国内首创方面，因为在申报创新时国内没有同类产品上市，硅基智能的产品被判定为国内首创；
核心技术发明专利方面，专利必须进入实质性审查阶段或是获得授权。对于进入实质性审查的情况，企业还需到国家知识产权局查新，证明专利中的权利要求同时具备新颖性和创造性。在申报创新时，硅基智能已有3件针对算法的核心发明专利获得授权；
产品基本定型方面，器审中心专家比较关注需求分析、数据收集、算法设计和测试验证。赖铭认为，企业的申报材料中对这四部分内容应尽可能详实；
显著临床应用价值方面，硅基智能的所有审查材料都以此为核心。此外，创新审查专家提出，要提供基于一定样本量的初步确认材料来证明显著临床应用价值。
以下为赖铭的演讲全文，雷锋网做了不改变原意的编辑和整理。
赖铭：首先，感谢大会主办方对硅基智能的邀请，也特别感谢在座各位同行朋友们，听我分享在过去三年硅基智能“糖尿病视网膜病变分析软件”申报创新医疗器械的实践经验。
我将会从以下四个层面介绍。
首先简单介绍公司和产品的基本情况，然后将硅基智能研发AI糖网分析软件产品的各个时间节点和行业重大事件进行对比，再介绍硅基智能申报创新医疗器械特别审查程序的完整过程，最后总结我们在申报过程中的心得体会。
深圳硅基仿生科技有限公司于2015年成立，在美国、北京、上海、广州设有分公司，研发人员占比超过半数。
我们目前申请专利数量将近90件，获得授权39件。公司的业务包括医用有源植入、医疗人工智能和医疗大数据。其中植入式视网膜电刺激器是有源植入产品，通过发出模拟电刺激信号帮助视网膜色素变性患者恢复一定的视觉，该产品在2017年已获批创新医疗器械。公司在这个项目中积累了自主芯片设计、高密度封装和MEMS加工的经验。
2016年，我们正式成立深圳硅基智能有限公司，公司专注于医疗人工智能领域，第一个项目就是基于AI的糖尿病视网膜病变分析软件。
下面我将按照时间节点，与各位分享硅基智能这些年的完整历程。
从创新医疗器械审查的公示结果，我们仅能看到产品名称和公司名称两行信息，但这凝聚了整个团队从2016年到现在努力的结果。我相信很多同行在前行道路上都付出了同样的努力。
回顾我们这件事的底层逻辑。首先，为什么AI应用在糖网领域更能被认可，并受到广泛关注。2014年11月，中华医学会眼科学会发布了《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南》。至此，AI在糖网分析诊疗中有了临床理论基础。
2016年11月，硅基智能从需求定义开始产品研发工作。同年11月底，谷歌的DeepMind团队发表了一篇“深度学习算法应用于糖网分析”的文章，也从理论上证明AI应用于糖网分析的可能性，更坚定了我们工作的信心。
从2016年11月到2017年6月，我们将资源集中在需求确认、数据收集、算法验证等工作中，产品正式定型是在2017年8月。产品定型后，我们启动了注册检验工作。
硅基智能开展首次注册检验时，遇到的第一个困难就是国内还没有任何一家检验机构具备医疗人工智能产品检测能力，其中包括中检院（中国食品药品检定研究院）。
迫于项目时间节点的压力，我们的首次注册检验依照独立软件的要求和标准完成了软件质量评价，未测试AI的性能。
针对这一问题，2018年1月，中检院开始启动建设眼底图像数据库。中检院联合国内十家以上AI糖网企业收集图像，并从国内顶尖医疗机构邀请了数十位具有五年以上工作经验的眼科医师进行图像标注。2018年3月，中检院眼底图像数据库建库工作完成。
2018年4月，硅基智能开展了第二次注册检验，并在同月完成检验。此次检验与AI性能相关的测试项目包括：产品的特异性、敏感性、准确率和Kappa系数等。
而在同一时期，我们非常惊喜的发现美国一款同类产品IDx-DR获得了FDA的批准，这更坚定了我们的研发信心，同时也看到落地应用的希望。
2018年5月，硅基临床试验正式启动，分别在中山眼科，北大人民，温医眼视光三家医院分别开展了共计1000例受试者的临床试验。与此同时，国内《深度学习辅助决策医疗器械评审要点》征求意见稿正式发布。
硅基智能的首次创新医疗器械答辩是在2018年9月。因为创新医疗器械申报没有发补的环节，所以，我们分别在2019年2月，2019年5月进行了第二次和第三次申报，每次都结合专家的提出的意见来完善资料，最终获得了批准。
申报创新医疗器械特别审查程序过程，是以显著临床价值为自己的核心，例如：更好性能、更低成本和更高效率等。这个光有概念还不行，必须将技术转化为产品定型才能更快实现这个价值，并通过知识产权把技术和产品保护起来。
核心技术发明专利可以是算法的专利，或是算法与硬件相结合的专利。
如果核心专利已经获得授权，那么授权公告距创新申报日不超过五年。如果专利进入实质性审查，则应到国家知识产权局查新，并且查新结论为权利要求同时具备新颖性和创造性。
在创新申报时，硅基智能已有3件针对算法的发明专利获得授权。
从产品定型方面来看，分为需求分析、数据收集、算法设计和测试验证四个部分，这四大部分是硅基智能创新器械审查中专家比较关注的问题，企业需要对这四大部分详细准备资料。
因为AI糖网产品的核心还是医疗器械，所以要严格依照医疗器械的申请开发流程进行设计开发。
需求分析层面，我们的产品应用在具备开展AI辅助诊断能力的医疗机构中不断迭代，最终在这样的场景里实现需求定义。
数据收集层面，首先保证采集数据的多样性，数据地域分布和临床地域分布一致性，还要考虑设备的比例分布。数据处理过程就是从确认标注工具到实际预处理的数据清洗。
标注质量层面，训练集就像是AI算法的老师。如果老师是错的，那教出来的学生肯定也不正确。要在申报资料中完整体现数据标注过程，首先选择了哪些资质的医生、怎么对医生整个标注过程进行质控、标注过程有哪些特别设计，这些方面也是专家比较关注的问题。
此外，在申报材料要统一标明训练数据的数据量、疾病构成、来源机构、设计情况。
算法的设计层面，专家比较关注怎么证明算法经过了充分训练。在专家的建议下，我们补充了训练数据量和算法性能的曲线。随着训练数据量的增加，算法性能不断提升，当训练数据量增加到一定数值后，算法性能趋于平缓，并且达到预设的性能指标，这就表明算法的训练是充分的。
测试和验证层面，可以借鉴中检院建库的原则和方法。
中检院建库有几个标准，包括权威性，选择更有经验的医生；科学性，规范数据采集和预处理；可追溯性，标明每个数据的来源；多样性，实际样本要贴合最终临床场景，此外还有封闭性、动态性和安全性等要求。
产品国内首创层面分为两种情况，首先国内没有同类产品上市则直接判断为国内首创。在有同类产品上市时，就要具体看算法是否有突破性的改进，这些改进带来的临床价值和意义，或者是否扩大了产品的适用范围。硅基智能属于第一种情况。
产品显著临床价值层面，专家提的意见必须提供初步确认资料，即基于一定样本量的初步确认结果。此外，还应考虑算法训练结果、验证结果和初步确认结果的性能差异。我们可以想象，算法训练的结果、数据库验证结果和实际临床数据结果是肯定是有差异的。把这个差异的影响因素分析出来，便于专家更好的理解这个产品理解算法背后的逻辑架构。
最后，我想谈谈我们在申报过程中的一些思考。
第一点，应该充分理解创新医疗器械特别审查程序背后的底层逻辑，即产品应用怎样的创新技术，这些技术带来哪些临床价值提升，每个技术有没有专利保护，当然还有产品定型的基本要求。
第二，回归医疗器械设计开发的本质，因为产品的核心还是医疗器械，所以要严格按照医疗器械的设计开发流程开展工作，同时结合人工智能本身的特点。
第三，创新技术和产品落地需要全行业共同努力。相信大家已经感受到，近几年审评中心针对深度学习辅助决策医疗器械软件产品发布了指导文件，今年审评中心和信通院牵头，联合10多家单位共同建立的人工智能医疗器械创新合作平台，对于人工智能医疗器械的转化和应用，都有很大的推动。
感谢各位在场的朋友，相信在不久的将来，人工智能医疗器械一定会迎来一个新的里程碑，我们一起努力。谢谢！雷锋网
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