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| 本文作者： 吴彤 | 2023-09-21 11:15 |
2018年12月17日，由君实生物研发的国内首个国产PD-1单抗获批上市，点燃了国内创新药领域的投资信心。
2022年2月底，传奇生物的西达基奥伦塞获得FDA批准在美国上市，代表中国CAR-T正式进军全球新药最多的美国市场。
今年6月底，英矽智能向港交所递交招股说明书，拟主板挂牌上市，冲刺“亚太AI制药第一股”。9月12日，英矽智能将一款肿瘤靶向药管线的全球独家开发和商业化权利转让给Exelixis，首付款8000万美元，代表AI制药公司正式进入管线交接期。
国产新药不断进击，和国际上新药上市进度几乎拉平，甚至赶超，留下一系列意味深长的问题：为什么中国制药刚开始“崛起”？下一个制药圈的轰动成果，会出现在哪座生物医药园区？
与有着被誉为“张江药谷”之称的上海相比，与入驻着国内数十家旗舰型生物医药企业的苏州相比，深圳的生物医药产业起步较晚，但也不乏“后发优势”存在。
在深圳福田区南部与香港接壤处，“河套深港科技创新合作区”坐落于此。作为大湾区以科技创新为核心的国家级平台，生物医药是这里的重点产业。
8月29日，一则由国务院印发的关于河套的发展规划指出：生物医药是河套重点发展的产业，港深共建一个河套，打造世界级科研枢纽。
现如今，河套已经进驻了一批生物医药企业，如晶泰科技、莱芒生物、希格生科、默元生物、联影医疗等，涉及的领域包括AI制药、细胞治疗、创新靶向药研发、自身免疫药物、罕见病等。
不仅如此，香港多所高校的研发中心，如，港中文，也将生物医药创新研发中心落地于此，并已引进并资助一批诺奖实验室及高校教授转化项目。此外，由著名结构生物学家颜宁担任院长的深圳医学科学院的院区永久场地一体化项目，8月初也在不远处的光明科学城正式动工。
时至今日，深圳释放出一个重要态度：承接国际优秀学者的转化项目，促进海外学者将深圳作为初创公司的第一站。
值得注意的是，随着制药行业的持续发展，收购小型创新公司已经是大型制药公司的惯用策略，甚至伴随着合作关系加深，CRO（合同研究组织）公司投资起制药公司，正成为制药圈子里的一道风景线。
实际上，莱芒生物就是这样的存在。
2017年至2022年初期间，郭雨刚作为Scientific collaborator就职于瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL），结识了导师唐力教授。期间二人重点攻克了肿瘤免疫治疗领域的瓶颈难题：重新激活终末耗竭T细胞，合作开发的核心技术Meta 10，展示出治愈实体肿瘤的巨大潜力。相关成果发表于国际顶级学术期刊Nature Immunology等。
成果发布仅过两个月，得到晶泰科技董事长温书豪的关注，随后担任天使投资人之一，协助成立了莱芒生物。
在制药赛道上，公司定位很快从实验室里敲定：做创新型肿瘤免疫治疗药物。郭雨刚博士作为莱芒生物联合创始人，2022年2月回到深圳正式启动了公司的运营。
“牵手晶泰，回到深圳，落地河套，我们每一步都走得十分紧凑。”郭雨刚表示。
而作为AI制药圈内“老大哥”一般的晶泰科技，如今也通过莱芒生物补上细胞治疗这一板块。尤其是在深圳及大湾区缺乏大型、专业的CRO、CDMO等服务机构的背景下，尝到一波市场红利。
未来，深圳生物医药产业将走出一条什么样的道路，从创立初期就牵手晶泰的莱芒生物，能否在细胞疗法赛道脱颖而出？
近日，雷峰网《医健AI掘金志》对话莱芒生物联合创始人郭雨刚博士。以下为具体访谈内容，《医健AI掘金志》做了不改变原意的编辑和整理。
《医健AI掘金志》：公司在2021年成立，是因为当时做出了什么研究成果吗？为什么选择细胞基因治疗这一方向？
郭雨刚：我本科和博士毕业于中国科学技术大学，2017年至2022年初，作为Scientific collaborator就职于瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL），师从唐力教授。
我所在的课题组专攻肿瘤免疫治疗领域的前沿研究，并且瞄准了这一领域的瓶颈难题--重新激活终末耗竭T细胞。
如何通俗理解？从字面意思来看，免疫治疗是近年来治疗癌症的一种前沿疗法，而在免疫疗法中，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T) 则是一个重要代表。
也就是说，通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成数百倍，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内， 从而来杀灭血液及组织中的癌细胞。
但是这种疗法存在一个瓶颈难题--T细胞耗竭(T cell exhaustion)。T细胞耗竭是一种T细胞功能减退的状态，其特征在于T细胞效应功能和增殖能力的逐渐丧失，最终导致，CAR-T细胞治疗癌症患者效果不佳，特别是对于实体肿瘤无能为力。这促使学者们去探索CAR-T细胞耗竭在肿瘤逃逸中的潜在作用。
我和唐老师正是从免疫代谢重编程这一角度入手。
2021年5月，我们一起开发的基于代谢重编程的新型肿瘤免疫疗法，命名为”Meta 10”，重新激活终末耗竭T细胞，显著增强了T细胞抗肿瘤潜力，正式发表在国际顶级学术期刊Nature Immunology。我们做了一系列实验进行验证，发现这一疗法在多个实体瘤小鼠模型中实现了肿瘤彻底清除，并可诱导产生免疫记忆效应。
在此基础上，唐老师团队与浙江大学科研团队合作，进一步开发出代谢增强型CAR-T，在多个实体瘤小鼠模型上可达到100%的肿瘤治愈。这意味着为实现肿瘤的临床治愈带来曙光。相关工作入选了2021年度EPFL十大新闻。
后来，这一研究成果发表后，得到了晶泰科技董事长温书豪的关注，在其支持之下，2021年7月正式孵化出一家公司--莱芒生物。我们的目标很明确，就是基于免疫代谢重编程+前沿人工智能（AI）的创新技术，研发、生产和商业化新型肿瘤免疫治疗药物。2022年1月，公司获得近亿元天使轮融资。2022年2月，我回到国内开始着手莱芒生物的运营工作。
在公司的分工方面，唐老师是公司的董事长，主要负责公司的战略规划；而我则负责战略执行，包括团队建设、研发推进、商务合作等工作。
也就是说，从研究成果发表，到公司成立、融资、分工和建设，整个进程非常紧凑。我们是全球第一家用代谢重编程和AI去做免疫细胞治疗的公司，时间很重要。
《医健AI掘金志》：放在AI制药行业里看，你们算是成立较晚的公司了，如何和其他公司拼速度？
郭雨刚：这是一个很好的问题。实际上，我们的工作进展非常快，目前已经开发了多条具有巨大市场潜力的研发管线，并稳步向临床研究推进。回国后，仅用1年的时间就启动了代谢增强型CAR-T的IIT临床研究，并在之后的半年时间内，连续治愈了8位患有复发难治性白血病或淋巴瘤的癌症患者。
细胞基因治疗与传统的小分子药物开发有所不同，不需要先进行标准的临床前研究和IND申报，而是可以先采用研究者发起的临床试验，也就是IIT临床研究，去初步观察相关疗法的安全性和有效性。这也是我们研究成果能够快速应用到临床实践中的一个原因。
但是制药行业不只是拼速度，关键是找到差异化优势。
将AI技术融入免疫细胞疗法，这是我们自己开创的新的方向，并且是目前为止我们所知的该领域中唯一一家。其中涉及到使用AI算法来预测和设计最佳的代谢增强因子，提高其潜力；以及使用AI技术来预测和优化相关抗体，实现免疫细胞对肿瘤的精准识别，解决CAR-T的脱靶效应难题。
脱靶效应是指CAR-T在治疗肿瘤的同时也会损伤到一些低表达抗原的正常细胞，造成毒副作用。而通过AI技术改造抗体，能够特异性识别肿瘤细胞表面表达的特殊突变抗原，而不识别肿瘤相关抗原，从而增强细胞对肿瘤的精准识别能力，减少对正常细胞的损伤，增强治疗的安全性和有效性。
因此，不同于其他AI制药公司，我们的核心竞争力在于免疫代谢重编程技术，只是运用AI技术来进一步优化自己的产品，实现自身核心技术的迭代升级，而不是像其他大多数AI制药公司那样，利用AI去做药物筛选。
另外一点，我们的公司分布在不同的区域，各有侧重且相互补充。
莱芒生物公司的总部在深圳，另一个全资子公司位于瑞士，员工分布在深圳、杭州、合肥和瑞士洛桑四个城市。
不同城市有不同的侧重，比如深圳主要是总部和研发所在地，杭州和合肥则是临床研究相关的工作重心，瑞士则是加强和瑞士洛桑联邦理工学院的技术合作，并利用好当地的医疗资源和产业集群优势。
瑞士的制药产业发展非常领先，政府也非常重视，全球五大制药企业中有两家在瑞士。我们也在与洛桑当地政府在谈，希望能够获得类似于中国的研发补助和免房租等支持。而且瑞士的资本运作比较成熟，大部分初创医药公司更依赖于商业化投资，希望我们也能利用好这一点。
《医健AI掘金志》：肿瘤免疫治疗药物这一细分方向，目前行业发展到了哪一阶段？国内外有何发展差异？
郭雨刚：国内外的肿瘤免疫治疗行业中的一些头部企业，包括罗氏、辉瑞、诺华、BMS，以及国内的百济神州等公司，都有在肿瘤免疫治疗方面的研究和开发。尤其是肿瘤免疫治疗相对于传统的放化疗有一定的优势，能够延长部分患者的生存周期。
但是，目前肿瘤免疫治疗也存在一些问题，其中最突出的问题是整体响应率很低。
以PD1抗体为例，虽然被誉为“新一代药王”，但其整体治疗效率只有20%左右。
而莱芒生物的优势在于，自主研发的技术解决了肿瘤免疫治疗中的瓶颈难题--T细胞耗竭。因此，整体疗效特别好，临床前研究中，实体瘤小鼠模型基本上能够实现90%以上的响应率，有时甚至是100%的完全治愈。
公司在技术上很有信心，与其他公司的产品原理显著不同。
但是，为了避免误解，我这里仍然需要明确指出的是，我们这里的100%治愈仍然是小鼠模型上的肿瘤。治愈现实中人类的肿瘤，仍然需要一个转化过程。可能一开始我们仅能治愈一些特殊类型的肿瘤，未来随着我们研究深度的推进，越来越多的同行加入，将会治愈越来越多的肿瘤类型和肿瘤患者。
目前，国内外在肿瘤免疫治疗方面的差距越来越小，国内的公司已经能够做与国外类似甚至更好的工作。未来存在的差异在于公司的体量和掌握的先进治疗技术。
《医健AI掘金志》：这两年的发展中，你们遇到哪些挑战？医生和投资人怎么看待你们的技术路线？
郭雨刚：我们面临着一个最大的挑战，就是对传统观念的挑战。
长期以来，人们认为肿瘤是无法治愈的，这种观念根深蒂固，即使我们的数据和机制已经很丰富，也很难说服那些被传统观念束缚的人。
幸好临床专家是一个非常相信科学的群体。在临床研究中，临床专家对临床项目的挑选往往是非常谨慎的。目前我们已有两个正在开展合作的医疗团队，分别是浙江大学医学院第一附属医院院长黄河教授团队和中国科学技术大学第一附属医院的王兴兵教授团队。此外，从2023年2月我们启动临床研究以来，很多医生看了公司的数据后被说服，有些甚至主动找过来寻求合作。
在我们IIT启动后，临床PI对我们的项目非常有信心和激情，因为患者用了我们的药物，即便是非常低的剂量，仅仅1%~5%的常规剂量，治疗效果也非常好。这样不仅得到了临床专家的认可，也得到了越来越多的患者的认可和支持。
与此同时，尽管我们接触了很多投资人，但大多数都持怀疑观望态度。对于那些持怀疑态度的投资人，我们最好的做法是积累临床数据，用事实来说话。目前，随着我们临床治愈患者的增加，很多投资人也主动来找我们了，公司也完成了新一轮融资。
《医健AI掘金志》：公司在管线搭建上的方法论是什么，是否扩建？
郭雨刚：对莱芒生物而言，未来的战略目标是用核心技术研发针对实体瘤的新型抗肿瘤药物，公司的重点也会聚焦这方面。
公司目前有三大管线，主要是基于药物类型的特点来布局，包括生物大分子管线、代谢增强型CAR-T管线（细胞治疗）、AI超级因子管线。
其中大分子管线目前由CDMO或CRO公司负责推进，而且进展基本上很顺利，已经进入到CMC阶段。
第二条管线是细胞治疗。
其中代谢增强型CAR-T由公司团队亲自参与，主要是为了验证代谢重编程概念的临床可行性，包括安全性、有效性等问题。此外，TCR-T和TILs管线正在跟相关头部企业进行合作，把我们的Meta 10技术融入相关企业的细胞治疗产品，以便更快地推进实体瘤细胞疗法的开发。
最新的进展是，我们能够以极低剂量（5%的常规剂量，同类产品需要用到100%的剂量）新型CAR-T治愈复发难治性白血病或淋巴瘤患者。在临床试验中，已经连续有8位患者获得临床治愈。同时，经过研发团队和临床专家讨论，将给药剂量进一步降低至常规剂量的1%或更低，将极大地降低CAR-T细胞的制备周期和制备成本。
公司的目标一是从采血到接受细胞治疗，控制在3~7天之内；患者从接受治疗到完成治疗可能1个月就可以了。二是将目前的“天价”CAR-T药物从120万降低至30万以下，惠及更多患者。
第三条管线，AI管线，这是公司的一条特色管线。
也就是将AI技术融入到细胞治疗中，并且开发一些全新的更有潜力的代谢增强因子和靶点，然后将其融入到已有的大分子管线或细胞疗法管线中，提升技术门槛和储备下一代药物。
我们和晶泰科技的合作内容是开展AI超级因子管线的研发，利用他们的高精度计算化学和前沿AI算法，对超级因子进行定向进化，已经取得了很不错的进展。
此外，公司团队根据具体需求，设计出相应的工作流，然后找到合作公司去执行具体任务，比如委托科迈生物帮我们做抗体优化的AI模型，训练1～2轮，筛选优选序列，再找其他CRO公司进行序列验证。
由于我本人长期从事免疫学方面研究，最开始其实对AI还是有所怀疑的，认为其有一定的炒作嫌疑。真正对AI改观是源于和晶泰科技的深度合作，推动AI超级因子这条管线的研发，做出来的效果非常惊艳，直接改变了我的想法。
总的来说，我们更像一个药物设计公司，擅长做药物的早期研发，但对于中后期的生产和临床试验，则是与一些合同研究组织（CRO）公司进行合作。
如此一来，我们的项目能够更快地从早期研发进入临床试验阶段，有效缩短了研发周期。眼下我们想把IIT（研究者发起的临床研究）完成一定数量之后，率先选择1-2款针对实体瘤的代谢增强型CAR-T进入临床。接下来的1-3年，我们也会继续推进3条管线的研发，包括大分子、细胞治疗和超级因子。
当取得一定的进展后，我们会在瑞士、澳洲或者美国启动相应的全球多中心的临床研究。当然这是一个非常烧钱的过程，所以会先在国内将结果反复确认后，才有可能做全球多中心的临床研究。
团队方面暂时没有大的扩建计划，因为莱芒生物是一家创新驱动的研发型公司，核心技术例如代谢增强型Meta 10核心技术平台已经初步形成，核心技术迭代升级借助业内领先的晶泰科技，其余生产、临床等工作委托成熟的CRO公司以及优秀的医疗机构。
我们希望成为一家像苹果一样的公司，专注于技术创新和药物设计，同时利用好合作伙伴和CRO公司的专业能力和资源，实现更高效的药物研发和推广。
《医健AI掘金志》：在深圳发展的感觉怎么样？
郭雨刚：深圳是一个办事效率很高的城市，工作节奏很快，也很卷，与在瑞士的工作状态完全不一样。
深圳的优势也很突出，是人才聚集地和产业集群地。最近深圳提出发展壮大“20+8”产业集群，明确把“细胞与基因”作为未来产业重点发展方向，并配置了相关产业基金，势必会进一步推动相关产业的发展。
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