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| 本文作者： 李帅飞 | 2020-03-27 19:32 |
3 月 27 日，来自中国研究团队的一篇学术论文，登上了世界著名学术期刊《Science》的封面。
这篇论文的研究成果是与新型冠状病毒相关的。具体来说，该论文成功解析新型冠状病毒（COVID-19）细胞表面受体 ACE2 的全长三维结构，以及新型冠状病毒表面 S 蛋白受体结合结构域与细胞表面受体 ACE2 全长蛋白复合物的三维结构。
值得一提的是，这篇论文是自本次疫情全球爆发以来《Science》杂志所刊载的第一篇专门研究新冠病毒的封面论文。
新型冠状病毒引发的肺炎疫情，让冠状病毒、S 蛋白、ACE2 这些冷僻的生物学名词再次进入公众视野。
研究人员发现，新型冠状病毒感染人体细胞的关键在于冠状病毒的 S 蛋白与人体ACE2 蛋白的结合。准确地说，是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血压的 ACE2，通过与它的结合入侵人体。
那么，什么是 S 蛋白？
S 蛋白全称为 Spike Glycoprotein （刺突糖蛋白）。它位于新冠病毒最外层，像一个个突起的 “皇冠”。
根据美国得克萨斯大学奥斯汀分校研究团队的最新解析结果，新冠病毒 S 蛋白以三聚体形态存在，每一个单体中约有 1300 多个氨基酸，其中 300 多个氨基酸构成了 “受体结合结构域”，即 S 蛋白与 ACE2 相联结的地方。
那么，什么又是 ACE2？
ACE2，Angiotensin-converting enzyme 2，中文全称为血管紧张素转化酶 2，是人体内一种参与血压调节的蛋白，在肺、心脏、肾脏和肠道广泛存在。
那么，人体细胞的一个蛋白，怎么会与病毒发生联系？
西湖大学特聘研究员陶亮用了一个形象的比喻：
如果把人体想象成一间房屋，把新冠病毒想象成强盗，那么，ACE2 就是这间房屋的 "门把手" ；S 蛋白抓住了它，病毒从而长驱直入闯进人体细胞。
所以，对 S 蛋白和 ACE2 的研究，成为解读新冠病毒侵入细胞过程的关键，这也是西湖大学周强实验室的研究重点所在。
同时，也正如加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁所言：
S 蛋白与其受体的相互作用，是病毒传播的重要决定因素之一。因此，观察 S蛋白受体结合结构域的序列及对应结构在病毒跨物种传播过程中、传播后的变化，对我们了解确认传播机制、预测传播能力来说是一条有效路径。
这次登上《Science》封面的论文成果，本质上是在解释病毒 S 蛋白和 ACE2 的全貌以及彼此间的互相作用。论文标题为：
Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2
在此前已经成功解析出 ACE2 全长蛋白的高分辨三维空间结构的基础上，这篇论文成果解析出了 ACE2 全长蛋白与新冠病毒 S 蛋白受体结合结构域的复合物结构，整体分辨率 2.9 埃（雷锋网注：埃，公制长度单位，1 埃等于 0.1 纳米，这个单位名称是为纪念瑞典物理学家 Anders Jonas ngstrm 而定的），其中 S 蛋白受体结合结构域部分的分辨率为 3.5 埃。
那么，研究人员从解析出来的复合物结构中看见了什么？
原来，在形态上，新冠病毒的 S 蛋白像一座桥横跨在 ACE2 表面，又像病毒的一只手，紧紧抓住 ACE2，这一点与 SARS 病毒很相似。新冠病毒 S 蛋白的受体结合结构域与 SARS 病毒的序列也非常像，相似性达到 82%。
进一步分析，研究人员可以看到新冠病毒表面的 S 蛋白到底是由哪些氨基酸与ACE2 相互作用。可以看到，对比此前已经解析出来的 SARS 病毒与 ACE2 的相互作用，新冠病毒 S 蛋白有一部分氨基酸残基发生了较大改变。
这也许可以解释为什么新冠病毒和 SARS 与 ACE2 的结合能力不一样，这种结合能力可能影响了病毒的传染力。
不过，这种病毒的传染力究竟是增强还是减弱，还需要通过其他实验手段验证。
其实，在这一研究成果早在北京时间 2 月 21 日就已经在预印版平台 bioRxiv 发布，并第一时间向全社会公开——美国东部时间 3 月 4 日，该论文被《Science》杂志正式接收。
最终出现，它出现在 3 月 27 日《Science》杂志封面上。
值得一提的是，清华大学王新泉教授研究团队和中国科学院微生物研究所齐建勋研究团队分别独立解析了 ACE2 的 N 端蛋白酶结构域与新冠病毒 S 蛋白受体结合结构域的晶体结构。
而这些信息与周强团队所获取的相关电镜结构互为支持、互为补充。
在新冠疫情依旧全球蔓延的情况下，对于病毒相关的科学研究备受关注——那么，这项受到《Science》杂志充分肯定的研究成果意味着什么？
对此，周强团队也做了具体说明。
周强团队表示，此次对复合物结构的解析属于基础研究领域的突破，与抗疫药物的研发没有必然联系。
不过，从另一方面讲，它又确实非常重要。因为蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质与功能，看清新冠病毒 S 蛋白、ACE2 及其相互作用的结构，相当于看清了“敌人的样子”，为后续科学家的靶向药物研究提供了更多信息。
而在这次研究的基础之上，计算生物学的研究人员可以在此基础上去构建不同的模型，进而展开具有针对性的研究，判断什么样的突变可能会进一步提高 S 蛋白与 ACE2 的相互作用，从而设计针对 S 蛋白或者 ACE2 蛋白的药物和抗体；又或者设计小分子破坏它们之间的相互作用。
这些，都可以为药物设计和检测手段开发提供坚实的基础。
雷锋网注意到，这项研究也受到多位学科内专家的肯定。比如，美国得克萨斯大学西南医学中心生物物理系主任、霍华德休斯医学研究所研究员 Michael K. Rosen 认为：
周强团队的这一生物物理学研究，在理解新冠病毒如何侵染人体细胞方面取得了重要进展，相关研究成果最终将对研发精准的新冠肺炎诊断、治疗手段起到关键作用。
而加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学、生物工程特聘教授孙仁也表示：
周强团队的研究，在理解病毒入侵细胞的机制上迈出了重要一步，并有助于我们进一步理解病毒跨物种及物种间的传播。而对于不同冠状病毒的 S 蛋白和不同宿主的 ACE2，针对其多种组合的相互作用方式进行比较研究，或许会得出更多关键信息。
这项论文成果来自于西湖大学周强实验室。
其中，西湖大学生命科学学院研究员周强为通讯作者，西湖大学生命科学学院博士后鄢仁鸿为第一作者。
周强，出生于 1982 年，清华大学本硕博毕业，博士毕业后继续留实验室从事博士后研究工作；2015 年博士后出站后在清华大学医学院颜宁教授课题组任副研究员；2019 年初加盟西湖大学担任西湖学者、特聘研究员，开展独立研究工作。
在研究领域方面，周强博士长期从事冷冻电镜单颗粒技术的学习和研究，与同事和合作者合作解析了多个重要生物大分子复合物或者膜蛋白的结构，主要工作包括 SNAP-SNARE 复合物，炎症体复合物，Niemann-Pick C1 (NPC1) 蛋白，真核电压门控钠离子通道等。
其中真核电压门控钠离子通道结合门控调节毒素 Dc1a 以及河豚毒素的分辨率达到了 2.6 埃，是目前已发表的冷冻电镜单颗粒技术解析的膜蛋白结构的最高分辨率，为后续的基于结构的小分子药物开发奠定了基础。
而周强研究员的博士课题组，则主要以冷冻电镜为主要研究手段，结合生物化学、分子生物学、计算生物学等技术研究与重大疾病或者重要生物学过程相关的生物大分子复合物、膜蛋白的结构以及工作机制。
雷锋网了解到，在过去两年，周强实验室一直在研究人源氨基酸转运蛋白，他们锁定了数种目标蛋白，ACE2 就是其中一种；而后新冠肺炎疫情爆发，周强团队迅速提升了 ACE2 研究工作的优先级，并最终获得了如今的研究成果。
祝贺周强团队！
论文下载地址：
https://science.sciencemag.org/content/sci/367/6485/1444.full.pdf
本文参考链接：
https://www.westlake.edu.cn/info/1017/4362.htm
https://www.westlake.edu.cn/info/1622/3832.htm
https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1444
https://science.sciencemag.org/content/367/6485
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