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| 本文作者： 吴彤 | 2023-06-07 10:34 |
“至少有一半以上的新药没有过临床，都不是因为新药本身，更多是因为产品本身的盈利能力和公司的整体战略方向。如果把这一切都归结为科学问题，显然是不太合适的。”
“十年前，很多人认为只要化合物达到一定数量，质量上就一定有所突破。有个数据是，硕士生毕业前要完成30-40个新化合物的合成，博士生的这一标准为60-80个，硕博连读生则为80-100个。科研不能光靠蛮劲，这样的结果是大家化合物质量上花的心思少了，总是奉行‘测了活性再说’的原则。”
汪小涧是中国医学科学院药物研究所（下称“药物所”）研究员，他所在的合成药物化学研究室是该所重点科室之一，从上世纪60年代建立至今走出了黄量院士、梁晓天院士等老一代科学家。前不久，汪小涧研究员在与雷峰网《医健AI掘金志》的对话中，表达了他对AI制药行业挑战的一些看法。
2005年，汪小涧本科毕业于中国药科大学药学理科基地班，随后直博攻读本校药物化学专业，师从中国药科大学药学院院长的尤启冬教授。
2010年，汪小涧进入药物所合成药物化学研究室开展研究工作，主要开展药物分子设计、合成及生物活性研究，包括新药临床前研究项目的管理工作。
目前，汪小涧已成为"天然药物活性物质与功能国家重点实验室”以及“天然药物活性物质发现与适药化研究”北京市重点实验室的课题组长。
但作为一名青年科研工作者，汪小涧参与的新药研究项目不在少数，其中3项为国家1类新药，有1项目前已经进入临床III期研究，另外两项则处于I期临床研究。作为顾问专家还参与多项已上市1类新药的适应症拓展和机制研究。
通过自身经历，汪小涧对新药研发有了更深的理解。他讲到，“过去读书时看到很多新药终结在临床II期，甚至III期，以为是药物的安全性、有效性或者质量出了问题。但后来经历更多了才发现，至少有一半以上的新药没有过临床，都不是因为新药本身，更多是因为产品本身的盈利能力和公司的整体战略方向。”
但现状是，如今全球十大知名药企，中国竟无一上榜。
对此，汪小涧指出，“中国想要转型创新药，亟需变革发展模式，不能光靠堆砌化合物的数量，奉行’测了活性再说‘，而是以临床为导向去做新药。”
他进一步表示，科研不能光靠蛮劲，药物创新最佳路线和组合应该是从事临床研究的人发现问题、开展基础研究的人阐明机制、研究化学的人合成功能分子、从事药理学研究的人开展系统的体内外生物活性和安全性评价。
如今，基于行业良好前景，2023年创新药市场正逐步回暖，再背靠利好政策，板块将进入提速期。如何让更多科研机构、高校人才摆脱仿制药时代的研究范式，堪称任重而道远。
近日，《医健AI掘金志》推出《AI制药十人谈》系列，探究AI制药的前景与隐忧。
以下为《医健AI掘金志》与汪小涧研究员的对话内容，《医健AI掘金志》做了不改变原意的编辑与整理。
《医健AI掘金志》：您本科在中国药科大学基础药学理科基地班，博士是药物化学，到医科院工作后专注合成药物化学，什么时候开始使用计算机技术做药物设计？
汪小涧：基础理科基地班是中国药科大学的特色班，目的是从本科阶段开始培养一批从事基础药学科学的人才，1996年获批建立。
我在2001年入学，那时基地班已经发展出药化、药理、药分、药剂等药学四大基础课，可以说所有专业都有“药味”，均瞄准创新药物研发。近年来，学校的药理与毒理学学科进入世界排名前1‰，是国内高校第1名。
后来我研究生保送至本校药物化学专业，师从著名的药物化学家尤启冬老师。药物化学专业属于国家重点学科，也是药学领域的的基础和带头学科，比如国内药学界诸多院士，彭司勋、沈家祥、蒋华良、陈凯先、李松、等前辈，都是药物化学背景。
印象很深刻，我研究生第一年是2005年，那时候药物化学学科还比较偏有机合成，我们更多是用有机化学的方法寻找并合成分子。但是随着“计算机辅助药物分子设计/发现”学科兴起，我们就想试试计算机能否帮到我们。
所以像Accelrys、MOE、AutoDock、Glide、Sybyl等计算化学软件都接触过。
我大概从2018年开始尝试AI技术开展分子设计的，那时候发现有人从受体角度，有人从配体角度，还有从分子动力学角度、力学角度、深度学习角度等做分子设计。尽管方法各式各样，但几乎所有的科研论文都和计算沾点边。这也说明，大家都希望能借助计算方法让分子设计更有效。
《医健AI掘金志》：记得您博士毕业是在2010年，这一年也是中国医药产业的分水岭，之前是仿制药时代，之后是创新药时代。为何当时决定去医科院药物所工作，没想过去药企吗？
汪小涧：没错，我整个研究生期间，中国药企依然以仿制药为主。包括现在国内药企的研发和商业模式，都是想更快、更多地把国外药物品种仿制出来销往市场。
这个问题无法回避，到现在为止仿制药也是中国药企最关键的收入。所以能感受出来，当时药企的研究模式、技术手段，相对科研院所都略差一些。
而且仿制药和创新药是两套思路，前者是在存量业务上放供给、降价格、争取各种政策鼓励扶持（比如集采）；后者是在增量业务上找对方向、建立专利保护。
再加上我求学过程中从没有接受过仿制药方面的培训，做的都是新分子，研究思路上也很难对齐。在我们的受教育观念里，有志于新药发现的人才大多都是以研究所为起点。
比如中国医学科学院药物研究所的老一辈科研人员创制了丁苯酞，双环醇以及人工麝香等为代表的原创新药。
《医健AI掘金志》：和其他高校相比，医科院药物所在药物设计上有哪些侧重，研究特色是什么？
汪小涧：单纯从研发能力看，跟中国药科大学和国内知名大学药学院，上海药物所等都相差不大，技术、人才以及文献资源基本各大高校和研究院所都有。但是医科院药物所一直以来都有较完整的产学研体系，这是一些高校所不具备的优势。
第一，1958年药物所建立之初，就以重大疾病防治药物为主要方向，坚持以创新药物为重点。
下设合成药物化学、天然药物化学、药理学、药物分析、生物合成、新药开发等研究科室，学科建设完整。我所在的合成药物化学研究室，是我所的重点科室之一，走出了黄量院士、梁晓天院士等老一代科学家。
第二，大家有所耳闻的北京协和药厂，一厂二厂都隶属于药物所，负责产学研转化。
也就是说，所有课题以产业化为导向，一旦发现有苗头的候选药物，可以立刻组织人手做临床前的开发研究。
所以我们的外包极少，只有在技术受限的项目上才选择外包，不像有些biotech公司可能把整个合成或者药理活性评价都外包出去。这样做还有一个好处，临床前的大部分工作都是自研，保证了数据可靠性。
第三，创新药带来的收入也很可观，我们所得以持续推进新药研发。
比如上面提到的双环醇，生产权直接转给了北京协和药厂，大概每年能带来10多亿的收入。丁苯酞转给了石药集团，年收入60- 70 亿。人工麝香也是一个独家品种。
《医健AI掘金志》：中国创新药自主研发，大概从2010年开始建立完整的生物医药产业。您在报告中提到，创新药物发现亟待变革性新模式，是指哪些地方需要变革？
汪小涧：我们一直在讲一句话，带量采购常态化下，仿制药高毛利时代已经结束，国内创新药面临爆发期。
新阶段下有三种情形：传统药企转行做新药、新成立的创新药公司小步快跑，还有一部分CRO、CDMO公司帮助药企转型。
总体来说，它们为了减小做新药的风险，都在引入新技术，所以无论是CADD还是AIDD，只要能起到事半功倍的效果，大家都会积极采纳。所以我认为，前端的计算能力并不是最卡脖子的地方。
最关键的在于什么？
第一、要做什么分子？
第二、怎样做才能通过临床？
后者好理解，更多考验人的耐力、团队专业性、公司财力。
在我上学时，看到很多新药研发死在临床II 期，甚至III期，快要能成功的时候失败了。当时我以为是药物质量造成的，安全性、有效性等各方面的性质可能不是最优。
但后来经历更多了才发现，很多情况下是研究团队水平较低、临床方案没有针对性、甚至有些公司是财力不足，导致这些分子最终没有通过临床研究。
我相信，至少有一半以上的新药没有过临床，都不是因为新药本身，更多可能是因为产品本身的盈利能力和公司的整体战略方向。
像我们知道的全球药企TOP10，辉瑞（美国）、默沙东（美国）、艾伯维（美国）、强生（美国）、诺华（瑞士）、百时美施贵宝（美国）、罗氏（瑞士）、赛诺菲（法国）、阿斯利康（英国）、葛兰素史克（英国），他们如果抢不到某一个新分子研发的前三名，宁愿不做。
也就是说，这个分子完全有可能能够成为新药，仅仅是因为公司策略或者利润率不够被公司叫停。
就像此前麻省理工学院Andrew Lo主任说的一句话，“即使一个药物开发有成功的可能性，即使它每年会产生数亿美元的收入，但是，这也不足以证明，将公司的资源投入到该药物上是合理的。因为同样的资源，可能可以开发出另一种价值10亿美元的药物。”
所以，如果把这一切都归结为科学问题，显然是不太合适的。
那么对于前者来说，要做什么分子也就成为药物研发中至关重要的一环。
之前药物化学更多是靠化学方法堆化合物，分子设计所占的比例并不大。很多人认为只要化合物达到一定数量，质量上一定有所突破。
有个数据是，硕士生毕业前要完成30-40个新化合物的合成，博士生的这一标准为60-80个，硕博连读生则为80-100个。
科研不能光靠蛮劲，这样的结果是科研人员在化合物质量上花的心思少了，总是奉行“测了活性再说”的原则。现在很多科研机构依然在走这条路，虽然嘴上说要重视质量，但在操作环节他们还是在做更多的化合物，从而显示其工作量。
这其实也受限于技术，当时包括现在没有一个特别有效的研究方法，只能期待数量多了，从中找到一两个或若干个好的化合物。
所以我觉得，现在技术方法多了，中国想要转型创新药，亟需变革发展模式：国家要以临床需求为导向，鼓励各个科研院所、企业去做新药。
药物创新最佳路线和组合应该是从事临床研究的人发现问题、开展基础研究的人阐明机制、研究化学的人合成功能分子、从事药理学研究的人开展体内外生物活性和安全性评价。这就要求要把临床医学、基础医学、生物学和化学等知识进行很好的整合，要思考把研究的内容如何用到人体上，最终达到治疗疾病的目的。
如果一味地堆彻化合物的数量，无论从效率上还是时间上都是非常大的短板。
孙子兵法的第一句话就是：兵者，国之大事，死生之地，存亡之道，不可不察也。这句话对我们开展药物研发也有指导意义。
做一个新药，瞄准任何一种疾病、选中任何一个靶点、确立任何一个课题，都需要一个团队，甚至几代人的努力，绝不能一拍脑袋就上了。现在更多要推演、推算，在做分子之前，心里就要有七成的底，要能真正从早期试验中就展示出药效或安全性的特色才能让产业良性发展起来。
最终，我们要从一个“劳力型”的工作模式，转化为以推演、推算的“脑力型”的工作模式。
《医健AI掘金志》：谈到AI 制药行业，大家会觉得这个领域出成果太慢。自从2012年首家AI制药公司成立，至今已经十多个年头，依然没有一款药物成功获批上市，甚至进入临床试验的药物都凤毛麟角。这是为什么？对您来说，AI能给药物发现和设计带来哪些帮助？
汪小涧：AI已经在很多领域证明能力，或者部分证明能力，唯独医疗领域对新技术的反馈速度较慢。
为什么？
拿2018年那场风靡全球的人机大战来说，为什么谷歌的AlphaGo能够掀起AI浪潮，关键在于“快反馈”。
它只要在电视直播下打败人类中水平最高的棋手，就能立刻能感觉到它的神奇。像柯洁、李世石，他们和AI连下几局都被“剃光头”，这种对比非常明显，甚至柯洁杀得泪洒赛场，哽咽道“它太完美，我不知道怎么赢它。”那是所有人都容易铭记的一幕。
随后AI技术大量应用在图像识别、无人驾驶、以及蛋白质结构领域，这种应用不是随意选择的。
对于图像识别，你的脸一放上去，名字、公司等信息就能立刻识别出来。
对于无人驾驶，只要司机在路上开得又快又稳，就能证明AI技术没问题。
而在生物学领域，谷歌的DeepMind也很聪明，做的是蛋白的结晶。因为蛋白结晶出来以后，跟PDB数据库（数据库里的结构都是经过X射线、核磁、冷冻电镜等试验技术测得的，结果真是可靠）一比，就能立刻知道对错。
但在医药领域，你说这是AI做出来的新药，需要很多人、很长时间去证明。这是一个非常慢的反馈。等新药出炉后，再去追溯到底是AI设计出来的，还是人类专家设计出来的，就不好说了。
从我们的角度看，AI能够加速我们的实验设计，甚至能够给出新颖的分子结构，但这个分子结构真的不用后期改造了吗？
专家就真的那么听话，只合成一个分子，不合成一些衍生物吗？
就算专家只在结构上做了一个小的改动，比如氢变成了氟，甲基变成了羟甲基，那也是人工加工的痕迹。 所以到底哪些算做专家的神来之笔，还是AI的无心设计？这个很难说。
AI真正的技术突破是2018年，由于图像识别，深度学习方面的突破，在此之后人工智能、机器学习等字眼频繁进入大众视野。现在一些AI公司，像英矽智能、晶泰科技、深势科技、望石智慧，这都是很知名的AI公司，他们大概也是这个时间点成立，所以从2018年至今没做出药物来很正常。
而且，这些公司更多是计算机背景，也要花时间学习药物知识、筹建团队、摸索方法、寻找资金，所以我觉得，目前能到达临床I期的药物就很不容易了。
我并不觉得“慢”就是坏事，尤其是在药品研发推向临床时，做更多的实验挖掘实际上都是为了早点把药的特点搞清楚，这点很重要。
从整个流程上看，创新药首先从实验室发现新的分子或化合物开始，经过动物实验了解其安全性以及毒性反应，了解在动物体内的代谢过程，作用部位，和作用效果，再经过首次人体试验，经历I期II期，III期临床试验，证实安全有效及质量可控制之后，才可以获得药物监管机构的批准。
前面化合物阶段，AI确实可以加快一些实验行为，但后面动物的长毒试验必须是9个月以上，这个时间是跑不掉的，不是说加入了AI 就能少做一段时间。再往后，进入临床阶段，AI能够参与的工作就更少了。
《医健AI掘金志》：CADD和AIDD，或者说AI方法跟物理方法，各自有哪些优缺点，未来两者要融合发展吗？
汪小涧：目前CADD还是我们最常用的分子设计手段。这种方法比较直观，可以看到小分子和蛋白的结合模式，从而让我们进一步设计分子。虽然现在也有不错的AI工具，但是在分子设计领域，无论是小分子还是蛋白三维表示，还存在一些缺陷。
另外，尽管AI能够帮助分子设计，但它无法完全替代人类智慧。一是慢反馈， 二是生物学数据很少，而且质量不高，能够做出一个有效的AI方法，像图像识别，无人驾驶等取得那么明显的成功，目前还很难实现。
所以未来一段时间内，特别是生命科学这一块，CADD、AIDD以及专家经验，一定是三者融合发展的模式。
最近ChatGPT的诞生，是AI智力涌现的结果，这种智力的提升并非是模型本身的变化，而是随着参数变大而不断提高，例如当参数量比较少时只能做简单的语言理解，参数量增加后就逐渐可以做推理类的数学题等。
在近期的计算机发展史上，很长时间没有看到过如此惊艳的发展。以至于很多国家都开始限制它的使用，比如美国限制学生用它写作业，限制教授拿它写论文，暂停马斯克等人的研发训练。
但未来不排除有更优秀的AI出现。届时AI或许不会取代人，但是会用AI的人一定会取代不用AI的人。
《医健AI掘金志》：AI制药两条路线，AI+分子，AI+疾病。近期由ChatGPT带火的AI大模型，会如何参与到两种路线中？
汪小涧：前者是利用自研的算法去发现新的分子，并且将大量有关靶点、疾病、临床试验和实验室数据投喂给算法，以预测新分子的物理化学参数、结合分数、与药物相似的特征等属性，挑选出具有成药潜力的分子，带入临床。比如，英矽智能、晶泰科技。实际上，我现在就是以分子为导向。
后者是将药物的研发流程反了过来，先在微观的层面找到基因和疾病的关联，再去寻找控制基因表达、抑制疾病发作的药物。比如，Insitro、哲源科技。AI+疾病偏医学，但分子偏向治疗。医学治疗要大得多，它与疾病的发生、发展、预防、诊断等相关因素都有关系。
ChatGPT的上线，意味着语言类AI底层技术NLP显著进步，同时启示AI其他领域应用更高效率的Transformer和产出更类人的RLHF算法。
在分子生成方面，AI+分子可以仿照ChatGPT的想法，通过一些分子生成的软件或分子生成的算法，为大家带来更多的分子。实际上，现如今人类发现的分子比真正的化学空间小得多，相当于地球在宇宙中的这样的一个对比。
AI+疾病这块，ChatGPT可以为诊疗可能带来一定的突破。
微软的Bing已经开始用ChatGPT进行搜索，这种技术也可以用到医疗场景。比如，病人过去都是问医生，希望医生能够提供病情诊断，治疗建议。但医生毕竟是少数，不用医生的能力也不在一个层次，如果AI能做出不错的诊疗，做出ChatGPT for medicine，for diagnosis，那么对医患来说都是好事。
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