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| 本文作者： 木子 | 2021-12-31 16:49 |
盛普生命科技有限公司（Suntrap Life Technologies Ltd.）自2020年2月，审慎地针对COVID-19的特性进行了评估和发展预测，快速立项并组建了盛普研究团队，利用自建并符合药物发现科学规律的S-CPDD药物设计体系与药物发现系统及IDDNU®（国际药物设计与发现网络联盟，International Drug Design Network Union）平台，充分跟踪分析患者的病理特征、临床需求，研究总结COVID-19致病机理及相关社会诉求。从药物研究方向确定到相关靶标获取，从分子设计筛选到临床前验证的各个环节，盛普全面以临床价值为导向，将生物医学研究可快速向工业化产品转化的方向作为标准，开发能够普惠大众的新药产品，从而实现新药研发的根本意义。
盛普研究团队最终确定，针对COVID-19的药物研发方向为开发多靶向广谱抗冠状病毒防治药物。
盛普通过自研的IDDNU®系统平台， 运用AI辅助药物设计模块平衡SARS-CoV-2相关各靶标间的相互作用，结合盛普（Suntrap）临床及药物相关数据资源库，借助ADMET（药物的吸收，分配，代谢，排泄和毒性）性质预测、靶标和SARS-CoV-2感染细胞模型活性预测等虚拟筛选模块，快速遴选出活性好且毒性低的潜在化合物，再将这些潜在化合物进行细胞表型抗病毒筛选实验。
2020年5月，盛普研究团队通过筛选，发现了具有多靶标抗COVID-19作用的先导化合物LeSoleil-T。进一步研究发现，LeSoleil-T的多靶标设计属性，可以应对广谱抗冠状病毒的诉求。
盛普研究团队在2020年8月委托广东省公共卫生研究院（广东省疾控中心）开始进行SARS-CoV-2对LeSoleil-T（莱素理）的敏感性研究，数据表明：LeSoleil-T毒性低，其TC50值为121.06 μg/mL；LeSoleil-T在121.06 μg/mL浓度下对SARS-CoV-2的抑制率高达99.41%，且LeSoleil-T在低浓度（0.195~1.562 μg/mL）下依然对SARS-CoV-2有较高的抑制作用，其抑制率大于63.06%。在毒性、剂量与生物体的药效关系论证阶段中，大鼠模型实验结果显示LeSoleil-T的LD50大于5 g/kg，表明LeSoleil-T在动物水平上具有很高的安全性。
为了明确LeSoleil-T抗COVID-19的药理学作用机制，盛普研究团队对SARS-CoV-2的侵染机制进行了系统分析总结。研究表明冠状病毒侵染人体细胞的两种主流途径，分别是内吞途径和非内吞途径。两种侵染途径具有共性，即均通过宿主细胞的TMPRSS2蛋白酶激活冠状病毒的Spike蛋白，并与宿主细胞表面ACE2受体蛋白结合，使病毒颗粒或其遗传物质进入细胞，最后通过Mpro蛋白进行复制。
SARS-CoV-2主要通过呼吸进入口、鼻腔。口、鼻腔黏膜是与空气直接接触面积最大的黏膜，且ACE2受体蛋白在鼻腔黏膜细胞上高表达，因此口腔咽部以及鼻腔容易被SARS-CoV-2侵染。其中鼻腔细胞被侵染后，SARS-CoV-2会通过鼻腔到达鼻窦，鼻窦周围具有4个空腔，分别是额窦、蝶窦、筛窦、上颌窦，其窦口均与鼻腔相通，病毒会在这四个腔体内藏匿并大量复制后释出。此外，SARS-CoV-2容易与唾液酸结合躲避人体自身免疫系统的杀灭。
当病毒在口鼻腔部位大量复制后，通过咽部下行至肺部，在多种细胞因子和化学趋化因子介导下引发一系列级联反应，从而造成严重的肺部炎症和病变。对肺部组织造成如肺萎缩、肺水肿的损伤，影响机体对氧的吸收，导致急性呼吸窘迫症，这是许多重症病人死亡的主要原因。SARS-CoV-2下行后，快速在人体内扩散，从而造成全身性感染，引发病症，包括病毒性感染肺部炎症、胃肠道功能紊乱以及中枢神经系统和周边神经系统、心肌纤维和心肌细胞、肝肾组织和肌肉组织等的损伤。
基于LeSoleil-T对SARS-CoV-2的抑制作用，盛普研究团队进行了深入的药理作用机制探究，并开展相关实验验证。实验结果发现LeSoleil-T在临床用于SARS-CoV-2感染的治疗具有以下药理作用：广谱抗冠状病毒抑制作用、抗炎作用、神经元保护作用以及延缓及逆转组织纤维化作用。该项广谱抗冠状病毒研究成果已于2021年1月获得了中国发明专利授权，并通过PCT递交国际专利申请，并向多个国家的地区申请专利保护。
盛普研究团队发现，LeSoleil-T对SARS-CoV-2等冠状病毒的抑制作用通过直接抑制SARS-CoV-2复制和侵染相关的TMPRSS2和Mpro（又称为3CLpro）靶标蛋白活性得以实现。一方面LeSoleil-T抑制TMPRSS2对Spike蛋白的激活，切断病毒进入宿主细胞的途径。另一方面LeSoleil-T抑制SARS-CoV-2的Mpro蛋白活性以抑制病毒复制。此外，Mpro存在多种冠状病毒中，LeSoleil-T抑制Mpro蛋白活性进而抑制冠状病毒复制。因此，LeSoleil-T具有广谱抗冠状病毒作用。
临床研究发现：在死亡病例中，患者的中性粒细胞计数、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高，而淋巴细胞计数持续下降，直至死亡。盛普研究团队发现LeSoleil-T能消除SARS-CoV-2感染引起的炎症。LeSoleil-T的抗炎作用主要是抑制促炎因子表达和减少氧化应激反应，具体包括：①抑制中性粒细胞聚集，以减少氧化应激反应产生4-HNE（4-羟基壬烯醛），从而减少脂质过氧化终产物的形成，起到抑制炎症作用；②直接抑制促炎因子（Tnf-α、IL-1β、IL-6、Mcp-1、Mcp-2和Mip-1α等）的表达；③通过激活PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活物）、Nrf1（核因子-E-1-调节因子-1）和Nrf2（核因子-E-2-调节因子-2）的相互作用，调节线粒体的合成、呼吸和各种抗氧化酶，同时Nrf2/ARE（抗氧化反应元件）复合物调控HO-1（血红素氧合酶-1）蛋白表达来清除自由基。
根据对COVID-19的临床研究表明，感染引发后遗症包括神经系统受损、肺炎导致的肺纤维化、心肌纤维和心肌细胞损伤以及肝肾损伤等。针对SARS-CoV-2引起的神经系统损伤，LeSoleil-T可以通过调节相关蛋白表达及减少应激反应实现神经元保护作用，具体表现为LeSoleil-T：①能够减少炎症反应减轻神经细胞损伤，保护神经元；②激活NF-κB（转录因子核因子-κB），从而抑制小胶质细胞的炎症，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞增生，保护神经元；③能够抑制c-fos（抑癌基因）和c-jun（原癌基因）表达，并调节bax（促细胞凋亡因子）和Bcl-2（细胞凋亡抑制因子）、caspase-3（细胞凋亡终末剪切酶）基因的表达，保护神经元；④可以在大脑皮层重建Akt（蛋白激酶B）和pAkt（磷酸化蛋白激酶B）的表达，维持Akt和pAkt水平，促进神经元存活。
针对COVID-19引起的肺纤维化，盛普研究团队发现LeSoleil-T在体内外能够减少iNOS（诱导型一氧化氮合酶）蛋白表达，从而减少NO与自由基结合形成RNS，减少硝基应激反应，减少肺损伤，减弱肺纤维化。其次，LeSoleil-T抑制TGF-β1介导的EMT（上皮细胞向间充质细胞转分化）信号通路：降低SMAD2/3磷酸化、减少ERK1/2（细胞外信号调节激酶）并激活SMAD信号，从而降低Coll和Timp蛋白表达、上调MMP（基质金属蛋白酶）表达、减少ECM（细胞外基质）表达，防止ECM过度积累、降低肌成纤维细胞的生成，达到修复损伤组织，延缓及逆转肺纤维化的目的。
基于对SARS-CoV-2致病机理及LeSoleil-T药理作用的总结分析，盛普研究团队进一步开展了对感染SARS-CoV-2患者临床症状的研究，优化并开发出不同的临床制剂，并于2020年11月完成了设计剂型的基础配伍。LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂，包括LeSoleil莱素理®-01口喷剂、LeSoleil莱素理®-02鼻喷剂以及LeSoleil莱素理®-02+防治型超声雾化吸入剂，适用于COVID-19的防护和无症状或轻症感染患者。LeSoleil莱素理®-03为治疗性抗COVID-19雾化吸入剂，适用于COVID-19中、重症感染患者。此外，LeSoleil莱素理®-03也适用于SARS-CoV-2感染后引发的肺纤维化后遗症患者。以上三类制剂均适用于儿童、成人及老人。
LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂携带和使用极其便利，针对需防护健康人群或COVID-19无症状、轻症患者，使用LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂，可以有效预防SARS-CoV-2感染和阻断传播。LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂可应对SARS-CoV-2及变异毒株（德尔塔毒株、奥密克戎毒株等）的防治。此外，盛普研究团队的临床前研究发现，LeSoleil莱素理®还可以用于包括流感病毒及变异毒株（H1N1、H5N1、H7N1、H7N2、H7N3、H7N7、H7N9、H9N2和H10N8）引发的上呼吸道感染，新对应症尚需临床研究验证。
LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂的特点在于：①抑制病毒复制，控制病毒在口鼻腔的载量，降低病情加重的概率；②抑制SARS-CoV-2与唾液酸的结合，协助人免疫系统识别SARS-CoV-2病毒；③LeSoleil-T带正电荷，能有效吸附带负电荷的SARS-CoV-2，抑制病毒转移；④抑制促炎因子产生，从而抑制炎症，能有效治疗由COVID-19感染引起的上呼吸道炎症等相关症状；⑤具有与口腔和鼻腔粘液相近的动态稠度，可以使广谱抗COVID-19防治喷剂到达口腔、鼻腔后均匀粘附在黏膜上，形成“生物保护膜”，维持较长时间。对于某些无症状或轻度感染者咳嗽、喷嚏呼气时会排出少量病毒，在使用LeSoleil莱素理®广谱抗COVID-19防治喷剂后，其活性成分LeSoleil-T可以抑制排出的病毒，阻断病毒传播途径，实现更泛意的防护效果。
针对SARS-CoV-2中、重症感染患者，一天两次使用LeSoleil莱素理®-03溶于无菌注射用水后，通过呼吸机及医用雾化器械以吸入的方式通过呼吸道直达肺部，可以治疗呼吸道及肺部SARS-CoV-2感染以及炎症。LeSoleil莱素理®-03的特点与作用如下：①药物的粒径小，无异物感，借助医用机械或小型医用级超声雾化装置吸入并通过支气管到达肺部，避免首过效应；②局部药物浓度高，起效快，快速抑制病毒的复制，消除呼吸道和肺部炎症，减缓呼吸困难、迅速排痰解除症状；③减少肺部炎症和氧化应激反应，防止细胞损伤生成肌成纤维细胞，延缓组织纤维化；④调节促细胞凋亡因子和细胞凋亡抑制因子表达，修复肺部损伤组织，逆转组织纤维化。
目前盛普研究团队针对感染SARS-CoV-2愈后产生的后遗症，味觉丧失、中枢神经系统及周边神经系统损伤等深度验证仍在进行中。
新冠大流行已持续近两年，SARS-CoV-2变异毒株不断产生，全球发病率依旧持续上升。截至今日盛普研究团队在多靶标抗新冠药物设计方向上取得了一定程度的突破，需要加速获取临床研究验证数据，加强合作才有更多的机遇和更多的可能性。为了让LeSoleil莱素理®抗COVID-19药物进行更深入和广泛的临床研究，使COVID-19成为不阻碍社会稳定、经济发展和人类健康的障碍，Suntrap面向全球招募有资质的临床研究机构，开展LeSoleil莱素理®广谱抗冠状病毒系列药物对COVID-19所有已知SARS-CoV-2变异毒株的药效进行临床再验证研究。
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