蛋白质对于生命至关重要，几乎所有疾病，包括癌症、痴呆症都与蛋白质的结构和功能息息相关。数以亿计的蛋白质结构含有丰富的生物信息，既可以用于生物过程推理，也可以用于药物开发或药物干预。然而，经过几十年的努力，科学家们只预测了人类蛋白质序列中17%的氨基酸残基。7月23日，《Nature》杂志发表的一篇题为“Highly accurate protein structure prediction for the human proteome”的研究论文引爆各大社交网络。 这篇论文出自人工智能明星公司 DeepMind，当天其创始人 Demis Hassabis 在推特上兴奋的表示，“ 这是我梦寐以求的一天，DeepMind 的创办初衷就是用人工智能推动科学发展，造福于人类，我为我们的研发团队感到无比骄傲。”据悉，这项研究成果将人类蛋白质组预测范围覆盖到了 98.5%，其中58%的氨基酸的结构位置做出可信预测（confident prediction），对36%的氨基酸的结构预测达到很高的置信度（very high confidence）。DeepMind在官方博客中表示，作为蛋白结构预测的强大的工具，AlphaFold将被广泛应用于生命科学以及药物研发等领域。“我们相信，这是迄今为止人工智能为推进科学发展做出的最重要的贡献，也是人工智能造福人类最有价值的示例”。这篇博客的标题为《把AlphaFold的力量交到全世界的手中》，可见DeepMind对AlphaFold改变生命科学研究的信心。为了支持生物学和医学研究，DeepMind 与 欧洲生物信息学研究所 ( EMBL-EBI ) 合作创建了第一个AlphaFold DB，并免费向学术界开放。这是迄今为止人类蛋白质组最完整、最准确的高质量数据集，它比人类通过生物实验确定的蛋白质结构的数量还多两倍。数据集地址：https://alphafold.ebi.ac.uk/数据库涵盖了人类蛋白质组和其他 21 种关键生物的全蛋白质结构预测结果，包括大肠杆菌、果蝇、斑马鱼等，蛋白质种类达到了 35 万种。DeepMind 表示，在接下来的数月，他们计划将数据库的范围扩大到 1.3 亿个蛋白结构，目标是为所有具有已知序列的蛋白提供预测结构。这项研究公布后，2009 诺贝尔生理学和医学奖得主 Paul Nurse、马克斯.普朗克生物物理化学研究所负责人 Patrick Cramer、朴茨茅斯大学结构生物学教授兼酶创新中心 (CEI) 中心主任 John McGeehan、Google 创始人兼首席执行官 Sundar Pichai等众多科学家对此表达了高度赞誉，John McGeehan表示：“我们花费数月，甚至数年才完成的事情，AlphaFold 现在可能只需要一个周末。” “AlphaFold数据库显示了人工智能深刻加速科学进步的潜力。DeepMind的机器学习系统不仅在一夜之间极大地扩展了我们对蛋白质结构和人类蛋白质组所积累的知识，而且它对生命组成部分的深刻见解为科学发现的未来带来了非凡的希望。”AlphaFold预测结构并非没有局限性，如尚且不能预测复杂复合体的3D结构；在动态过程中，通常只能预测一个蛋白构象；对于不产生特定结构的氨基酸序列，无法做出可信的结构预测。 然而，在五位行业专家的眼中，当DeepMind开始关注开源开放，并公开AlphaFold2源代码和更多细节后，科学界将在此基础上加速开发出更好的解决方法，这是人工智能预测蛋白质，以及生物计算领域又一次飞跃的机会。（以下排序不分先后） 许东，密苏里大学教授，AAAS、AIMBE Fellow从应用层面来讲，这项研究所带来的行业影响力是巨大的。DeepMind在论文中提到的高置信度蛋白质结构预测，基本可以达到准实验精度，而这极大地扩展了它的应用范围。在以往的研究中，受限于预测的精度和可信度，诸如小分子药物设计等方面的研究受到了很大的阻碍，而现在能够在高置信度蛋白质结构上做分子对接预测。 当然， AlphaFold2 目前也存在一定的局限性，比如很多蛋白和区间并不能达到高置信度，AlphaFold2评估的一些高置信度，本质上更像是一种高可信性的假设，它与实验的第一手的观察仍有差距。其主要原因在于蛋白质结构具有的很强的多变性，个别情况下，几个氨基酸可能就会完全改变其结构和功能，而人工智能系统基于统一性，很难发现这种变化和差异。换言之，预测结构与实验室结构仍不能完全划等号。不过我相信，随着算法的提升和AI的数据边际效应，AlphaFold2仍有很大的提升空间。值得一提的是，国内近年来在AI预测蛋白质结构方面的研究也取得了长足的进步。比如中科院卜东波教授主持的FALCON预测系统，其预测精度有了大幅度提升，虽然仍未达到AlphaFold2 的预测水平，但整体趋势是快速向前发展的，这是人工智能技术日渐成熟的一种必然结果。人工智能预测在本质上是基于大数据的统计，而非物理学过程。蛋白质折叠结构中的一些物理属性，比如不同的酸碱度、温度造成的结构变化，AI是无法预测和分析的，这意味它不能完全取代传统以物理为基础的模拟、预测方法。不过，AI善于从海量数据中挖掘深度信息、发现规律，这种模式与蛋白质结构预测等生物学研究需求非常契合，相信它未来会为生物学界和科学界带来更大突破性的成果。 张阳，密歇根大学教授，I-TASSER 算法发明人 我有幸参加了 DeepMind 两篇研究论文的评审工作。总体来看，所有审稿人都对第一篇 AlphaFold2 关于算法的文章评价很高，而对本次关于人类基因组的应用的论文有所保留，具体包括以下几个方面： 第一是论文缺乏新意。自从蛋白质结构预测问题被提出后，特别是人体基因组计划后，如何用计算机算法对整体基因组进行蛋白质结构预测，便成为了科学家努力的目标。在过去二十年，关于基因组蛋白质结构预测的论文发表已发表很多，这远不是第一篇。第二，从方法学来讲，蛋白质预测关键在于算法开发，应用层面是很直接的事情，只要有足够的计算机资源就可以实现。第三，这篇文章注重强调如何利用预测结构对蛋白质功能进行分析，特别展示了三个蛋白例子。虽然这些努力很可贵，但是没有一个例子是经过双盲实验验证，而这在蛋白质功能预测方面是非常必要的。 这篇工作之所以备受关注，是因为 AlpahFold2 算法（即第一篇论文）达到了目前为止计算机能够预测的最高精度。从 CASP14 的结果来看，AlphaFold2 有2/3的目标蛋白达到了实验精度，在难度较高的非同源序列预测上，有1/3的目标蛋白达到这个精度，而人体基因库中尚未解开的蛋白大部分为非同源蛋白。另外一方面，因为历史的原因，CASP14 的测评是基于单结构域的小蛋白质结构。对多结构域的大蛋白质或者多链蛋白质复合体结构的预测，AlphaFold2 的模拟精度还是一个未知数。 DeepMind 向外界公开源代码和数据库，将对学术界和工业界的研究发展产生重大影响，尤其是生物制药等工业界。目前国内的研究成果可能略显滞后，但随着人工智能算法的提升，加上更多高质量数据库的开源，相信在未来的2-3年内相关研究会有一个质的飞跃，或者达到与DeepMind比肩的水平。 作为最高等的生物，人类蛋白质组的预测难度比较高，AlphaFold 虽然预测人类蛋白的覆盖率达到了 98.5%，但其在氨基酸层面的结构预测上仍有一定的提升空间。蛋白质高精度预测不能完全依赖于人工智能技术，它应作为生物实验方法的最佳补充技术，二者的关系是相辅相成的。数十年来，实验方法尚未解开的人类蛋白结构，仍需要基于大数据和算力的AI提供更多思路和可能，同时，加速现有生物结构研究的AI， 其预测结果仍需要得到实验的验证。在方法创新上，AlphaFold提出了一套全新的模型架构与训练策略；在应用价值上，AlphaFold蛋白质结构数据库，将为更好地理解蛋白质在生物体内的功能与作用提供见解和参考。对于行业而言，AlphaFold为蛋白质单链结构、蛋白质复合体以及蛋白质小分子等结构预测任务指明了思路，对基于结构的药物设计等领域可能会有较大的推动作用。目前，AlphaFold 对于模型输入侧的同源序列信息仍然存在一定的依赖，可能会出现预测不够精确的问题；同时，对于三维结构更多依赖于异构接触（heterotypic contacts）而非链内接触或同构接触的蛋白质，也可能出现精度问题，这也是作者在论文中所提到的未来改进方向之一。在 AlphaFold（以及David Baker组的RoseTTAFold）发布之前，国内已有一些将端到端学习引入到蛋白质结构预测中的初步尝试（包括我们tFold），在预测精度方面，基本可以达到与CASP14中排名第二的Baker组相仿的水平，但与AlphaFold 仍存在一定差距。在 AlphaFold 论文及代码公开后，相信国内这方面的研究将在短期内迎来较大的提升幅度。在蛋白质结构预测领域，AlphaFold 的出现，在一定程度上降低了基于实验数据的蛋白质结构测定的工作量；同时，通过结合真实实验数据和 AlphaFold 预测出的结构预测结果，可以解析出具有更高分辨率的蛋白质结构，为下游任务提供指导。此类技术可以仅基于序列数据，是基于实验数据的蛋白质结构数据库的某种程度上的有效补充。另一方面，现有方法的可解释性以及与物理先验知识的结合尚显不足，如何为结构预测结果提供令人信服的置信度衡量和微观层面上的理论支持，还有待进一步探索。 这项成果意味 AI 已进入生命科学的微观分子领域，并且向生命科学研究人员开放，其意义类似于AlphaGo进入人们生活（围棋领域），它的广泛使用可能对结构生物学产生重大影响。正如DeepMind在论文中所说，Alphafold2 虽然发现了很多新的蛋白质结构，但是这些结构是否完全正确，尚需要传统生物实验的验证。在生命活动中，蛋白质的结构和功能具有高度的复杂性和动态性，在不同的功能状态下，结构可能也会发生改变。如某一个氨基酸的翻译后修饰可能完全改变蛋白质的结构和功能，而目前，AlphaFold2是否具有氨基酸水平和翻译后修饰的准确度，尚有待进一步研究和验证。蛋白质是生命活动的重要元件。蛋白质结构的解析是理解蛋白质的基石。AI用于蛋白质结构的预测，是非常好的趋势，象征着蓬勃发展的AI精英们进入生命科学的微观世界。其成果有可能在药物研发中发挥重要作用。当然，具有革命性的新技术的出现，也必然会受到该领域的严格审核。AlphaFold2的广泛应用可能会受到一些阻力，但是这些阻力也正是科学技术不断发展的动力。我相信AI应用于生命科学和医疗会越来越广泛深入。通过实验方法确定蛋白质结构是一项耗时且艰苦的工作，而 AlphaFold 证明了人工智能可以在短短几分钟内准确预测蛋白质结构，并且精确到原子级。诺贝尔化学奖得主克里斯蒂安·安芬森（Christian Anfinsen）在1972年曾提出，基于蛋白质的1D氨基酸序列可计算并预测蛋白质的3D结构。然而，3D结构在形成之前会有数以亿计的折叠方式。有数据显示，一个典型的蛋白质大约有10∧300种可能的构型，如果用蛮力来计算所有可能的构型可能花费的时间比宇宙都要长。去年，DeepMind 推出的人工智能预测系统全新版本 AlphaFold 2，攻克了这项长达50年多年的重大挑战，并获得了权威蛋白质结构预测评估机构（CASP）的认可——AlphaFold 2通过氨基酸序列预测蛋白质折叠结构，在 CASP14 评估中的总体中位数达到了 92.4 GDT。 这意味着，AlphaFold 2 的结构预测达到了与使用冷冻电子显微镜（CryoEM）、核磁共振或 X 射线晶体学等实验技术解析3D结构几乎相当的精度。其他同类 AI 相比，当时 AlphaFold2 的预测精度遥遥领先。 然而一周前，一支来自西雅图华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所的研究团队发表论文“Accurate prediction of protein structures and interactions using a three -track neural network”提出，其研发的蛋白质预测系统 RoseTTAFold，已达到与 AlphaFold2 几乎相当的水平，甚至在预测蛋白质3D结构方面速度更快、所需计算机处理能力更低。这项最新研究成果发布后立即登上了《 Science 》杂志。有趣的是，同一天，DeepMind在《Nature》也发表了两篇论文，公开了AlphaFold人工智能系统的源代码，并详细描述了它的设计框架和训练方法。目前，RoseTTAFold 的预测精度在 CASP14评估系统中排名第二，仅次于AlphaFold 刚刚发布的最新成果。此外，RoseTTAFold也选择了开放源代码和服务器免费提供给科学界。可以预见，随着 RoseTTAFold 和 AlphaFold2 源代码的公布，研究人员在两者的基础上继续前进，将有望对人工智能系统做出进一步改进，如攻克目前尚且无法确定构象的蛋白，以及设计全新的蛋白，相信更多科研机构将在短期内将迎来爆发式的提升。 相关链接：https://www.deepmind.com/blog/article/putting-the-power-of-alphafold-into-the-worlds-handshttps://www.nature.om/articles/s41586-021-03828-1
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